Seminario virtual: antituberculosos (primera línea), sus reacciones adversas, interacciones y manejo de complicaciones. Primera parte.



1. ¿Cómo actúa?...
  • Isoniacida: inhibe la síntesis de ácidos micólicos de la pared bacteriana; isoniacida es un pro-fármaco que requiere activación por la catalasa y peroxidasa de M tuberculosis
  • Rifampicina: inhibe la síntesis de ADN, inactivando la polimerasa ARN dependiente de ADN de la micobacteria
  • Pirazinamida: interfiere con el metabolismo de la nicotinamida. Es pro-fármaco: se transforma en el hígado en ácido pirazinoico.
  • Etambutol: inhibe síntesis de pared celular de la micobacteria (afecta la formación de arabinogalactanos) e interfiere con la síntesis de ácidos micólicos.
  • Estreptomicina: aminoglucósido que interfiere con la síntesis proteica (se une a ribosomas micobacterianos)
2. ¿Cuál es el mecanismo de resistencia de M tuberculosis a...
  • Isoniacida? mutación del gen Kat-G, que confiere ausencia de la catalasa y peroxidasa de M tuberculosis, indispensables para la activación del medicamento; mutación del gen inhA, que codifica una proteína involucrada en la extensión de ácidos grasos
  • Rifampicina? mutación del gen rpoB que codifica la subunidad beta de la enzima ARN polimerasa.
  • Pirazinamida? mutación del gen pncA, que codifica pirazinamidasa. Esta resistencia aparece muy rápidamente al administrarse éste medicamento solo o con malas combinaciones.
  • Etambutol? mutación en el gen embB, que codifica la síntesis de arabinosiltransferasa, relacionada con la síntesis de polímeros de arabinosa y galactosa de la pared celular
  • Estreptomicina? mutaciones del gen rrs (16S ARNr) o rpsL (proteína ribosomal S12)
3. ¿Qué peculiaridades tiene...
  • Isoniacida? es el medicamento anti-tuberculoso más barato y menos tóxico. Su actuación contra las micobacterias inicia horas después. 
  • Rifampicina? es el medicamento que actúa más rápido (a los pocos minutos). Tiñe de color rojo anaranjado todos los líquidos orgánicos (orina, sudor, lágrimas)
  • Pirazinamida? actúa sólo a Ph ácido; tiene elevada proporción de mutantes resistentes naturales
  • Etambutol: bacteriostático; su uso está relacionado a la prevención de la aparición de resistencia a otras drogas
  • Estreptomicina? actúa a Ph neutro o alcalino, es inyectable.

¿Qué otros gérmenes trata...
  • Isoniacida? es específica para M tuberculosis. Tiene baja actividad para micobacterias ambientales, excepto M kansasii
  • Rifampicina? amplio espectro, trata gram positivos (S aureus) y gram negativos (H influenzae, N meningitidis y L pneumophila)
  • Pirazinamida y etambutol? específicas para M tuberculosis
  • Estreptomicina? como otros aminoglucósidos, trata una amplia proporción de bacilos gram negativos
¿Qué tipos de poblaciones...
  • Isoniacida? micobacterias extracelulares e intracavitarias; por ese motivo reduce más rápidamente la capacidad de transmitir infección por el enfermo
  • Rifampicina? micobacterias intracelulares (macrófagos); poblaciones senescentes
  • Pirazinamida? las del ambiente ácido (lesiones inflamatorias agudas) y en los fagolisosomas de los macrófagos
  • Etambutol? bacilos de multiplicación lenta y rápida
  • Estreptomicina? bacilos extracelulares en multiplicación activa.
¿A qué sitios difunde...
  • Isoniacida? cavidades pulmonares (material caseoso) y líquido cefalorraquídeo
  • Rifampicina? mala penetración al material caseoso y al líquido cefalorraquídeo
  • Pirazinamida? buena absorción oral penetra bien a líquido cefalorraquídeo
  • Etambutol? penetra en todos los tejidos, excepto en líquido cefalorraquídeo y cerebro (excepto en meningitis)
  • Estreptomicina? no atraviesa la barrera hematoencefálica (sólo cuando hay meningitis, y penetra poco en dicha circunstancia); atraviesa barrera placentaria
¿Qué recomendaciones debe darse al enfermo para optimizar la absorción de...
  • Isoniacida y rifampicina? ingerir con estómago vacío o después de una comida liviana
  • Etambutol? puede administrarse con o sin alimentos.
¿Qué dosis están recomendadas?
  • Isoniacida: 5 mg/kg (más dosis no confiere mayor eficacia y sí mayor toxicidad), con una dosis máxima de 300 mg/día
  • Rifampicina: 10 mg/kg. Dosis menores, son ineficaces. 450 mg en menores de 50 kg y 600 mg en mayores de 50 kg
  • Pirazinamida: 25 mg/kg (20-30 mg/kg). 1 g en menores de 50 kg y 1,5 g en mayores de 50 kg y 2 g en mayores de 70 kg
  • Etambutol: 15-20 mg/kg
  • Estreptomicina? 1 g diario (dosis altamente tóxica); algunos expertos recomiendan 0,75g en mayores de 50 kg y 0,5g en menores de 50kg

Qué efectos adversos comunes presenta? 

Isoniacida:
- Polineuritis: dosis-dependiente; competencia de isoniacida con las coenzimas derivadas de la piridoxina (vitamina B6). Se expresa por parestesias en pies, sensación de ardor y quemadura y dolor que asciende por miembros inferiores. Se pierden los reflejos rotuliano y aquiliano. Se previene con dosis bajas de piridoxina, en especial en pacientes ancianos, desnutridos, alcohólicos, diabéticos, nefrópatas, gestantes, hepatópatas y con SIDA.
  - Cómo tratar la polineuritis? requiere de al menos 50 mg de piridoxina. Dosis más altas, pudieran ser necesarias a riesgo de inactivar el medicamento

 - Hepatitis: puede notarse, normalmente una elevación entre 10-20% de las transaminasas; la hepatotoxicidad se expresa con malestar general, náuseas, vómitos, anorexia, dolor en epigastrio o hipocondrio derecho e ictericia, con elevación sustancial de la bilirrubina directa y las transaminasas (al menos 3 veces el límite superior). La medicación solo se suspende con una elevación mayor de 5 veces en el individuo asintomático.
  - La toxicidad hepática con isoniacida, aparece en las primeras 2-4 semanas de tratamiento; es más frecuente cuando hay coexistencia de hepatopatía previa, consumo de licor y portadores de virus B-C
  - El metabolito presuntamente responsable de la hepatitis por isoniacida es "hidrazina", producida por una hidrolasa que es inducible por rifampicina (ello explica la mayor frecuencia de hepatotoxicidad de isoniacida cuando es usada con rifampicina)


Rifampicina:
- Hepatotoxicidad: tiene dos patrones de toxicidad.
   - Ictericia transitoria: compite con la conjugación y eliminación de la bilirrubina y es de carácter asintomática. La ictericia es leve, el patrón bioquímico colestásico y no cursa con elevación de transaminasas y muy poca elevación de fosfatasa alcalina. Éste síndrome desaparece espontáneamente.
   - Hepatitis: ictericia notable con síntomas digestivos y elevación 3-6 veces de las transaminasas. Es una hepatitis más temprana en comparación con isoniacida; es una hepatitis más benigna, pues en muchos casos mejora incluso sin suspender el medicamento.

- Cuadro gripe-símil o "flu like síndrome": habitualmente ocurre luego del cuarto mes de tratamiento con R. Consiste en un cuadro "gripal" (fiebre, cefalea, artralgias, malestar) iniciados con la ingesta de la dosis correspondiente y que se prolongan por casi 8 horas después de la dosis.

Pirazinamida:
- Músculo esquelético: artralgias (de grandes y pequeñas articulaciones) por interferencia con el metabolismo de las purinas.
- Riñón: por inhibición de la secreción de ácido úrico renal, se provoca aumento del mismo y ataque de gota subsecuente (efecto infrecuente)

Estreptomicina:
- Daño vestibular (dosis dependiente); sordera (lesión rama auditiva 8vo par)
- Riñón: albuminuria, cilindruria, falla por tubulopatía
- Hematológico: anemia hemolítica y aplástica; agranulocitosis, trombocitopenia
- Neuromusculares: bloqueo de la placa motora

Otros efectos adversos menos comunes:

Isoniacida
 - Gastrointestinales: anorexia y náuseas
 - Piel: acné y alopecia, pelagra (interferencia con la síntesis de ácido nicotínico)
 - Endocrinos: amenorrea
 - Neurológicos: dificultades para la concentración, pérdida de la memoria, somnolencia, neuritis óptica, alucionaciones, psicosis y convulsiones
 - Músculo esquelético: alteraciones trofismo de cápsulas articulares (síndrome de hombro-mano doloroso)
 - Hematológicos: anemia hemolítica, agranulocitosis
 - Reumatológico: lupus-like


Rifampicina
- Gastrointestinales: náuseas, anorexia, dolor abdominal
- Hematológicos: púrpura, hemorragia y trombocitopenia transitoria (éstas reacciones se observan con dosis intermitentes o con la reintroducción del medicamento luego de ser suspendido); crisis hemolíticas
- Renal: nefritis intersticial, glomerulonefritis, insuficiencia renal aguda
- Cardiovascular: hipotensión, crisis de disnea, choque anafiláctico
- Piel: enrojecimiento, prurito, rash cutáneo. Pueden ocasionar el síndrome de hombre rojo.

Pirazinamida:
- Gastrointestinales: náuseas, anorexia
- Hepatitis: es infrecuente con éste medicamento (?), especialmente en alcohólicos y hepatópatas. Es de ocurrencia temprana (más que con H).
- Piel: reacciones cutáneas, fotosensibilidad
- Endocrino: labilidad glucémica en los diabéticos

Etambutol:
- Excepcionalmente: neuritis óptica retrobulbar (disminución agudeza visual, visión borrosa, pérdida percepción de colores y ceguera). Es una reacción dosis-dependiente.
- Hiperuricemia
- Por su depuración renal, debe reducirse su dosis cuando hay importante insuficiencia. Cuando la depuración es menor de 50ml/min (creatinina), usar 2-3 veces semana.

¿Qué interacciones clínicamente significativa tienen

- Isoniacida?  - Aumenta efecto de fenitoína, diazepam, carbamazepina, insulina y teofilina; acetaminofén, warfarina, haloperidol
 - Antagoniza prednisolona y ketoconazol


- Rifampicina?
 - Antagonismo (por inducción de la citocromo P-450): corticosteroides, warfarina, hipoglucemiantes orales, digital, antiarrítmico, dapsona, ciclosporina, narcóticos y analgésicos (morfina, metadona), fenobarbital y estrógenos
- No es aconsejable administrar rifampicina junto los inhibidores de proteasas


Perlas para la vigilancia de efectos adversos de los antituberculosos:
- Durante las primeras semanas de usar H y R, puede encontrarse elevación discreta de las transaminasas. No es necesario monitorizar rutinariamente las enzimas hepáticas durante el tratamiento, a no ser que hayan síntomas notables (ictericia, dolor en hipocondrio derecho)...
- El síndrome "flu-like" de la rifampicina, desaparece con la administración más frecuente del medicamento, y en ocasiones, con disminución de la dosis (si esto es factible)
- Los síntomas digestivos por rifampicina, pueden ser aminorados con la fracción de la dosis los primeros días, administrando el medicamento a la hora de dormir o ingiriéndola después del desayuno o de una comida liviana.
- Los síntomas musculo esqueléticos de pirazinamida, mejoran rápidamente con el uso de ASA a bajas dosis
- La aparición de hepatitis temprana, hace sospechar a Z (pirazinamida) como agente causal y obliga a su suspensión perpetua
- Estreptomicina puede ocasionar, en las primeras semanas de tratamiento, parestesias peribucales y mareos. Este efecto, mejora con el uso de anti-histamínico (el efecto adverso es mediado por inhibición de histaminasa)

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