El micro organismo del mes: Escherichia coli


En ésta nueva sección revisaremos los patógenos de mayor interés en la práctica médica.
En esta ocasión hemos invitado a Escherichia Coli. Revisaremos sus generalidades, mecanismos de resistencia y culminaremos poniendo a modo de un ejemplo, uno de los antibiogramas que me he encontrado en mi práctica clínica como internista.
 

Tipo de bacteria: hace parte de la familia "enterobacteriaceae". Bacilo gram negativo, anaerobio facultativo. Es un fermentador de lactosa.
 

Infecciones más comunes: infecciones urinarias, sepsis, meningitis neonatal y diarrea del viajero, entre otros
 

Hábitat más común y forma de transmisión: colon humano (de ahí su nombre "enterobacteria"); coloniza también vagina y uretra.


Factores patogénicos y de virulencia:

                * Endotoxina (pared celular). Responsable del choque séptico

                * Enterotoxinas: a) toxina lábil a la temperatura (heat-labile toxin LT): estimula AMPc en el colon, ocasionando salida de iones (cloro, agua) generando diarrea; b) toxina estable a la temperatura (heat-stable toxin, ST): ocasiona diarrea por estímulo de GMPc.

                * Pilis: adhesión a superficies mucosas

                * Cápsula: impide fagocitosis

                * Verotoxina (toxina tipo Shiga): producida por la cepa con el serotipo O157:H7 que causa diarrea inflamatoria y síndrome hemolítico urémico; inhibe la síntomas proteica

Mecanismos de resistencia

Resistencia a beta lactámicos:

-- Beta lactamasas: enzimas que catalizan la hidrólisis de los betalactámicos; codificadas por plásmidos e inhibidas por ácido clavulánico. Se sitúan en el espacio periplásmico: dicha ubicación favorece una mayor concentración de las betalactamasas, donde son más eficaces, pues ese espacio necesita ser recorrido por el antibiótico beta lactámico antes de su destino final (las PBP o proteínas ligadoras de penicilina)

Clasificación de las betalactamasas:

Los dos sistemas de clasificación más grandes comprenden a Bush (1989 con una ulterior modificación en 1995) y Ambler (1980).



 

Clase molecular (Ambler)

Substrato

Enzimas representantes (ejemplos)

1: beta lactamasas no inhibidas por ácido clavulánico

C

Cefalosporinas

Enzimas AmpC de bacterias gram negativas; MIR-1

Grupo 2: beta lactamasas generalmente inhibidas por ácido clavulánico


A

Penicilinas

Penicilinasas bacterias gram positivas

2b

A

Penicilinas y cefalosporinas

TEM-1, TEM-2, SHV-1

2be

A

Penicilinas y cefalosporinas

TEM-3 a TEM-26, SHV-2 a SHV-6, Klebsiella Oxytoca K1

2br

A

Penicilinas

TEM-30 a TEM-36, TRC-1

2c

A

Penicilinas, carbenicilina

PSE-1, PSE-3 y PSE-4

2d

D

Penicilinas, cloxacilina

OXA-1 a OXA-11, PSE-2

2e

A

Cefalosporinas

Cefalosporinasas inducibles de Proteus vulgaris

2f

A

Penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos

NMC-A de E cloacae, Sme-1 de S marcescens

3: metalo-betalactamasas, no inhibidas por ácido clavulánico e inhibidas por EDTA

B

Mayoría de betalactámicos, incluyendo carbapenémicos

L1 de S maltophilia, CcrA de B fragilis

4: no inhibidas por ácido clavulánico

No determinada

Penicilinas

Penicilinasa de B cepacia

 

Las beta lactamasas de los grupos A, C y D son serinas beta lactamasas (el radical hidroxil libre del residuo de serina el sitio activo en el antibiótico beta lactámico, para la actuación de dichas beta lactamasas), mientras que las del grupo B utilizan iones de zinc para romper el anillo beta lactámico e inactivar el antibiótico.

¿Dónde se codifican las beta lactamasas? En los plásmidos (restos de DNA extra cromosómicos); dichas estructuras están presentes en el citoplasma de la bacteria y pueden ser replicados y transmitidos a otras especies bacterianas (resistencia adquirida). Los transposones (o fragmentos de DNA móviles), también contienen información sobre resistencia bacteriana y se localizan en los plásmidos o cromosomas.

Por tanto, la codificación genética de las beta lactamasas pueden estar en el DNA cromosómico o extra cromosómico (plásmido o transposones).

Por ejemplo: la beta lactamasa SHV-1 es codificada de forma cromosómica por K pneumoniae, pero la codificación de dicha enzima puede transmitirse por plásmidos.

La expresión de las beta lactamasas puede ser constitutiva (hace parte de la bacteria y su producción es independiente de agentes inductores o antibióticos) o inducible (la producción de la beta lactamasa se expresa cuando la bacteria se expone a un beta lactámico).

Escherichia Coli:

Sus beta lactamasas cromosómicas (constitutiva) son AmpC (grupo Bush 1, clase C), no inhibida por inhibidores de beta lactamasa (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam). Sin embargo, es baja la expresión de ésta enzima, por lo cual E Coli es habitualmente sensible a ampicilina, cefalotina y cefalexina

Otras beta lactamasas, plasmidio-mediadas son:

                * TEM-1, TEM-2, SHV-1 (2b, A): hidroliza penicilinas, oxacilina, cefalotina. No hidrolizan cefalosporinas de cuarta generación y carbapenémicos. Clavulanato y tazobactam son inhibidores efectivos, siempre y cuando el inóculo bacteriano no sea demasiado grande. Las cefalosporinas de tercera generación como cefotaxima, ceftazidima y ceftriaxona (cadena lateral oximino) y el monobactámico (oximino) aztreonam no es hidrolizado por estas enzimas.

                - Las enzimas mencionadas sufrieron mutaciones que provocaron aumento del espectro de las betalactamasas: se convirtieron en beta lactamasas de espectro extendido. 

Las beta lactamasas de espectro extendido (BLEE) son enzimas plasmídicas, no inducibles, que hidrolizan la cadena oximino-beta lactámica de las cefalosporinas de tercera generación (ceftazidima, cefotaxima y ceftriaxona) y monobactámicos (aztreonam); no confieren resistencia a cefamicinas (cefoxitina y cefotetan) y carbapenémicos (imipenem y meropenem). Generalmente son enzimas SHV-2, TEM-3 y CTX-2
 
Caso clínico y antibiograma:


Adulta de 50 años, parapléjica hace 5 años a consecuencia de trauma raquimedular. Cursando con fiebre y dolor abdominal intenso. Dada la dificultad de interpretar síntomas urinarios, se sospechó que éste fuera el foco séptico. Se toma urocultivo reportando E Coli con el siguiente patrón de sensibilidad:

Ampicilina-Sulbactam ≥ 32 R

Amikacina ≤ 2S

Ciprofloxacina ≥ 4R

Ertapenem ≤ 0.5 S

Cefepime ≤ 1S

Cefoxitina 8S

Gentamicina ≥ 16R

Imipenem ≤ 0.25S

Meropenem ≤ 0.25S

Ceftazidima ≤ 1S

Piperacilina tazobactam 64I

 

En éste antibiograma, E Coli muestra resistencia a sulbactam y pérdida de la sensibilidad a tazobactam, sin compromiso de la resistencia a cefalosporinas. Éste patrón puede asociarse a la hiperproducción de beta lactamasa TEM-1 o IRT (inhibitor Resistant TEM): clínicamente quiere decir que no debería usarse beta lactámico (incluso piperacilina tazobactam) por el alto riesgo de fracaso terapéutico (a mayor inóculo bacteriano, mayor incapacidad de inhibidor de betalactamasa como tazobactam, en ejercer su acción antimicrobiana)

La resistencia a ciprofloxacina (como a todas las quinolonas), se podría explicar por mutaciones en los genes productores de la ADN girasa y la topoisomerasa IV (cortan las hebras de ADN); otros mecanismos de resistencia posibles son la expulsión activa del antibiótico y disminución de la permeabilidad de la pared celular: clínicamente quiere decir que no puede utilizarse ésta ni ninguna otra quinolona.

La resistencia a gentamicina (y no a amikacina), es dada por la producción de enzimas modificadoras de la bacteria, que cambian la estructura del antibiótico, haciéndolo inactivo (la enzima se llama AAC (3)-I); otro mecanismo de resistencia, está dado por la alteración en la “diana molecular” (en el ribosoma) o por la producción de sistema de expulsión activa (bomba AcrD): clínicamente quiere decir que no debe usarse gentamicina, pero sí podría usarse “teóricamente” amikacina pues el mecanismo de resistencia a éste último antibiótico no es común (desde el punto de vista práctico, amikacina es un antibiótico muy tóxico y reservado en otro tipo de situaciones)

¿Qué antibiótico usar en ésta situación?

- Ceftazidima es una cefalosporina de tercera generación, que entre otras cosas, tiene acción anti Pseudomonas. No es una buena opción en éste paciente pues se conoce desde hace tiempo que el uso de cefalosporinas, condiciona la aparición de beta lactamasas de espectro extendido (Nephron Clin Pract. 2005;101(2):c58-64)

- Amikacina es un antibiótico que por su toxicidad renal, coclear y neuro-muscular, no tiene cabida en ésta situación (sería la última opción).

- Así las cosas, nos quedarían los carbapenems. De ellos, ertapenem parece una mejor opción, por su espectro en teoría un poco más reducido… sin embargo, éste planteamiento ha sido puesto en duda por estudios de reciente aparición, quienes sugieren que ertapenem también condiciona la aparición de beta lactamasas de espectro extendido (Rev Esp Quimioter. 2014 Mar;27(1):51-5). Este hallazgo está pendiente verificarse en estudios de mayor calado epidemiológico. En todo caso, ésta pareciera la mejor opción.

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