Perlas clínicas: deficiencia de vitamina B12 (cobalamina) y ácido fólico


Quizá también te interese leer:
- Caso clínico: masculino, 25 años con disnea, palidez e ictericia
- Enfoque del paciente con anemia


Perlas fisiológicas del ácido fólico:

Folatos: su fuente son los productos animales y vegetales (en forma de poliglutamatos). Requerimientos diarios: 400 mcg/día (adulto) - mujeres embarazadas y lactando 500-600 mcg/día; niños y adolescentes 50-200 mcg.
¿Es lo mismo decir "folato" ó ácido fólico? No. Mientras la vitamina es encontrada naturalmente como folato, la vitamina sintética que formulamos se llama "ácido fólico"

¿Cómo es el metabolismo del ácido fólico? R/ Ingesta dietaria como “poliglutamato” ==> conversión a monoglutamato (yeyuno) ==> absorción intestinal ==> circulación en sangre periférica ==> ingreso a hepatocitos y otras células por el receptor "megalina" ==> nueva conversión a poliglutamato (forma biológicamente activa que no regresa al plasma)


Perlas fisiológicas de la vitamina B12:
Vitamina B12: su fuente son los productos cárnicos y lácteos. Requerimientos diarios: adultos, 2 mcg/día; mujeres gestantes y lactando 2.6 mcg/día; niños en edad pre escolar 0.7 mcg/día; niños en edad escolar y adolescentes 2 mcg/día.

Depósitos corporales: 2-5 mg (la mitad de ello está en el hígado)
Niveles > 300 pg/mL son normales; 200-300 pg/ml: valores límite; <200 pg/ml: deficiencia; >900-950 ng/L: valores suficientes pero que pueden indicar enfermedad sistémica

¿Cómo es el metabolismo de cobalamina (vitamina B12)?  Cobalamina ingresa a tracto digestivo ==> en presencia de ácido y pepsina gástrica se libera y une a las proteínas ligadoras de cobalamina (saliva y jugo gástrico) ==> por las enzimas pancreáticas alcalinas y proteasas en duodeno, la cobalamina es liberada y se une al factor intrínseco ==> el complejo factor intrínseco/cobalamina se une al receptor cubilina en ileon ==> la cobalamina es exportada a sangre periférica por un transportador llamado MRP1 ("multidrug resistance protein"), que está en membrana basolateral del epitelio intestinal ==> la circulación en plasma de cobalamina se efectúa por tres transcobalaminas (haptocorrina, R-ligadores, cobalofilinas): TCI, II y III ==> la transcobalamina es "endocitada" por las células ==> se metaboliza la cobalamina en dos coenzimas adenosyl-cobalamina y metil cobalamina



La función del ácido fólico y la vitamina B12 es la síntesis de ADN en células de alto recambio (sistema hematopoyético y tubo digestivo)
La vitamina B12 es un cofactor para la conversión de

        * Propionyl-CoA ==> metil-malonil CoA ==> succinil CoA. En esta vía metabólica no participa el ácido fólico; se ha planteado que ésta vía tiene que ver con la síntesis de mielina, por lo cual explicaría las alteraciones neurológicas que tienen lugar con la deficiencia de vitamina B12 y no de ácido fólico

        * Transfiere un grupo metil, desde metil-tetrahidrofolato (metil THF) a la homocisteina, para formar metionina: ello, reduce las concentraciones de homocisteina; además la de-metilaciónd de THF es esencial para que THF sirva como cofactor para la síntesis de ADN (THF y no metil THF, sufre transformación a la forma poliglutámica, que a su vez participa en la síntesis de purinas)

 Comprendiendo lo anterior podemos concluir que la deficiencia de cobalamina:

        * Incrementa los niveles de homocisteina
        * Reduce los niveles de metionina: alteraciones neurológicas
        * Reduce la formación de THF

¿Por qué ocurre la megaloblastosis con la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico? la ausencia de poliglutamatos, impide la conversión de deoxiuridilato a timidilato. Como consecuencia, se enlentece la síntesis de ADN y se retarda la maduración nuclear; la síntesis de ARN y proteínas es normal.

¿A qué llamamos "trampa de folatos"? es precisamente, cuando, por deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico, "metil-tetrahidrofolato" queda atrapado en la célula, y no puede ser utilizado para la síntesis de purinas... recordemos: la de-metilación es fundamental para que exista la disponibilidad de THF... a su vez, THF, es necesario para la poliglutamación (unión de varias moléculas de THF), quien a su vez es necesaria para la síntesis de ADN (suena repetido, pero es la única forma de entenderlo...)

¿Qué es la "eritropoyesis ineficaz"? R/ Las alteraciones morfológicas de los glóbulos rojos (megaloblastosis), provocan hemólisis intramedular, conllevando a agravar aún más la anemia (mecanismo primario en la deficiencia de cobalamina); por otro lado, la apoptosis intramedular generada por la deficiencia de ácido fólico, conllevan a mala recuperación de la anemia

 Diagnosticando la deficiencia de vitamina B12 ó acido fólico....

* Aunque se ha dicho que la anemia macrocítica (volumen corpuscular medio mayor de 100) y los síntomas neurológicos hacen parte del cortejo diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12, solo el 29% de pacientes con dicha deficiencia tienen anemia y sólo 36% tienen macrocitosis!!!

        * VCM >110, tienen como causa, en orden de prevalencia: 1) Uso de AZT; 2) Alcoholismo; 3) Neoplasias malignas; 4) Deficiencia de B12 y ácido fólico

* En ausencia de anemia, los neutrófilos hipersegmentados (>5% de neutrófilos con >5 lóbulos ó >1% con más de 6 lóbulos) sugieren fuertemente la deficiencia de ambas vitaminas

* La pancitopenia ó síntomas neurológicos (demencia, debilidad, ataxia sensorial y parestesias) de causa no clara, deben hacer sospechar la deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico (ésta última NO causa síntomas neurológicos)

* Tenga cuidado con la interpretación de los niveles de vitamina B12 y de ácido fólico: si estos se toman luego de una transfusión o si no son tomados en ayunas, pueden obtenerse resultados falsamente normales. La medición más confiable de niveles de ácido fólico, son los medidos de forma intra-eritrocitaria.

* Por otra parte, las limitaciones de la medición de la vitamina B12 son:

        - En el embarazo, las concentraciones normalmente disminuyen, sin que necesariamente existe deficiencia

        - Los resultados tomados aún en el mismo individuo, son altamente variables

        - La concentración de vitamina B12 puede ser normal en un 5% de individuos aún con deficiencia

        - La presencia de altos niveles de anticuerpos contra el factor intrínseco, pueden por sí solos, provocar una reacción cruzada y elevar los niveles de vitamina B12 aún con deficiencia

Se consideran entonces que es altamente probable la deficiencia, cuando los niveles son menores de 200 pg/ml e improbable si los niveles son mayores de 300 pg/ml

¿En quiénes solicitar niveles de ácido metilmalónico y homocisteína? al grupo de pacientes con niveles de cobalamina en límite inferior y alta sospecha de deficiencia.

Dichos niveles están elevados, pues son los metabolitos intermediarios que se acumulan con la deficiencia de cobalamina. Por su parte, en la deficiencia de ácido fólico, solo está elevada la homocisteina.
Las mediciones de ácido metilmalónico (70-270 nanomoles/L en sangre) son tanto en sangre como en orina. Estas pueden resultar elevadas también por insuficiencia renal crónica y disminuidos con el uso de antibióticos (las bacterias anaerobias pueden producir ácido metilmalónico)

Las mediciones de homocisteina (VR: 5-14 micromoles/L), pueden resultar elevadas en la homocisteinemia hereditaria.
El aumento de ambos metabolitos, tienen una sensibilidad y especificidad de 94 y 99% para confirmar diagnóstico de deficiencia de cobalamina.

¿Cómo establecer el diagnóstico de anemia perniciosa?

* Anticuerpos contra factor intrínseco (sensibilidad intermedia y alta especificidad)

* Anticuerpos contra células parietales (alta sensibilidad y baja especificidad)

* Niveles de gastrina elevados, bajos niveles de pepsinógeno I y baja relación pepsinógeno I y pepsinógeno II ==> se solicitan cuando anticuerpos contra factor intrínseco no sean concluyentes

* El test de Schilling, solo se efectúa si todos los paraclínicos anteriores no confirman la deficiencia y es alta la sospecha de la misma.

Tratamiento:

- Deficiencia de ácido fólico: 1 mg/día. Recordar que debe descartarse deficiencia de vitamina B12 concurrente, pues se ha observado por razones no claras, agravamiento de las manifestaciones neurológicas cuando se trata solo la deficiencia de ácido fólico y no la deficiencia de vitamina B12

- Cobalamina: 1 mg/día por 1 semana; 1 mg/semana por 4 semanas; 1 mg/mensual indefinidamente (o con menos frecuencia de acuerdo a los niveles actuales que el paciente presente y si tiene o no un factor que perpetúe la deficiencia). Si se usa la vía oral: 1-2 mg/día

Evaluación de la respuesta al tratamiento:

- Se puede observar elevación de las concentraciones de hierro, con disminución de la hiperbilirrubinemia indirecta y deshidrogenasa láctica (primeros dos días del tratamiento)

- Vigilar aparición de hipocalemia (incremento de la utilización de potasio por las nuevas células hematopoyéticas)

- Reticulocitosis: tercer y cuarto día, con pico máximo al séptimo día. Las concentraciones de hemoglobina comienzan a aumentar a los 10 días y retornan a la normalidad a las 8 semanas (si a las 8 semanas no se resuelve la anemia considerar OTRAS CAUSAS de macrocitosis o ferropenia no documentada)

- Los neutrófilos hipersegmentados desaparecen a los 10-14 días

- Las alteraciones neurológicas mejoran a lo largo de 3-6 meses; algunas veces pueden ser irreversibles

 
Preguntas de alto tumerqué:

* Se ha mencionado en la literatura, la relación entre elevación masiva de vitamina B12 (por encima de 1000) y enfermedades sistémicas... ¿Qué enfermedades pueden causar ésta alteración bioquímica?
- Neoplasias mieloproliferativas y mieloma múltiple
- Síndrome hiper eosinofílico
- Síndrome mielodisplásico, leucemia aguda (leucemia promielocítica)
- Enfermedad hepática (malignidad primaria o secundaria, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis, cirrosis)
- Falla renal
- Enfermedades autoinmunes (LES, artritis reumatoide, enfermedad de Still)
- Síndrome linfoproliferativo autoinmune
La causa de la elevación, es secundaria al aumento de la transcobalamina, asociado a la expansión de clonas de células granulocíticas y sus precursores


15 causas de deficiencia de ácido fólico:
* Deficiencias nutricionales: abuso de sustancias; alcoholismo; pobre ingesta dietaria; alimentos muy fritos
* Malabsorción: enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad infiltrativa intestinal; intestino corto
* Medicamentos: metotrexate, trimetoprim, etanol, fenoina
* Incremento de requerimientos: gestación/ lactancia, hemólisis crónica, dermatitis exfoliativa


15 causas de deficiencia de cobalamina:
* Anomalías gástricas: anemia perniciosa, gastrectomía/ cirugía bariátrica, gastritis, gastritis atrófica metaplásica
* Enfermedad intestino delgado: síndrome malabsortivo, resección ileal/bypass, enfermedad de Crohn, infestación por Diphyllobothrium latum (parásito del pescado)
* Pancreatitis: insuficiencia pancreática
* Dieta: vegetariana
* Medicamentos: neomicina, metformina, omeprazol, antagonistas receptor histamina 2 (cimetidina)
* Deficiencia hereditaria de transcobalamina II


16 causas de macrocitosis:
- Deficiencia de vitamina B12
- Deficiencia de ácido fólico
- Medicamentos:
        * Hidroxiurea
        * Zidovudina
        * Metotrexate
        * Azatioprina
- Reticulocitosis
- Anemia de fanconi/ anemia aplástica
- Aplasia pura de células rojas
- Síndrome mielodisplásico
- Anemia congénita diseritropoyética
- Leucemia de linfocitos granulares gigantes
- Hepatopatía
- Hipotiroidismo
- Abuso de alcohol
- Mieloma múltiple y neoplasia de células plasmáticas

Comentarios

  1. Los beneficios del complejo b son muy buenos, pero también hay que echar un ojo a las deficiencias, gracias por el aporte

    ResponderEliminar

Publicar un comentario

Artículos populares

Guías americanas recientes (2013): ATP IV, 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.

Guías CHEST 2016: 1. Abordaje terapéutico del paciente con trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

Guías IDSA 2014 para infecciones de tejidos blandos (parte 1)