El micro organismo del mes: Pseudomonas aeruginosa


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Tipo de bacteria: hace parte de un grupo heterogéneo de bacilos gram negativos (del género Pseudomonas), cuya principal característica es el no ser fermentador de lactosa. Tiene un olor característico a uva y contiene piocianina, un pigmento que le confiere coloración azul-verdosa en los medios de cultivo.
 
Infecciones más comunes: infección urinaria, neumonía asociada al cuidado de la salud (ventilación mecánica), bacteriemia en neutropénicos, exacerbación pulmonar en pacientes con fibrosis quística. Puede infectar crónicamente las vías respiratorias crónicamente enfermas (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquiectasias, piel (ectima gangrenosum), endocarditis infecciosa (válvula protésica ó válvula nativa en usuarios de drogas intravenosas), infecciones óseas o articulares (siembras metastásicas desde endocarditis); meningitis; infecciones oculares
Hábitat más común y forma de transmisión:  capaz de sobrevivir en muchos ambientes (plantas, vegetales, y lugares de alta humedad como tuberías y aire acondicionado). La bacteria infecta especialmente a pacientes inmunosuprimidos, a aquellos con trauma en mucosas y en los que se han usado múltiples cursos de antibióticos. No es parte de la flora humana normal.
Es un residente habitual de las unidades de cuidado intensivo y se transmite de paciente a paciente. Altamente letal en pacientes quemados o que reciben quimioterápicos. Causa frecuentemente bacteriemia en neutropénicos.  


Factores patogénicos y de virulencia:
        * Pilis para adhesión celular; molécula “flagelina” (en los flagelos de la bacteria) que se adhieren a las superficies mucosas.
        * Flagelos para adhesión celular, movilidad del germen e inflamación
        * Lipopolisacárido que ocasiona inflamación y confiere actividad anti-fagocítica; también tiene propiedades de adhesión.
        * Sistema de secreción tipo III que generan actividad citotóxica y evitan actividad fagocítica (Exo S-U-T-Y)
        * Otros factores de daño y citotoxicidad: proteasas, fosfolipasas, exotoxina A, leucocidina; atacan células fagocíticas y degradan citoquina y quimoquinas del hospedero.



Mecanismos de resistencia
Beta lactámicos:

-       Beta lactamasas cromosómicas e inducibles AmpC (grupo Bush 1) – Clase C (Ambler). Su característica es la no inhibición de betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam o tazobactam). Los antibióticos beta lactámicos son fuertes inductores de éstas beta lactamasas. Confiere resistencia a cefotaxime, Ceftriaxona.
-       Beta lactamasas plasmidiales de clase A como PSE 1 y PSE4
-       Expresión de porinas y bombas de eflujo que producen resistencia intrínseca a antibióticos múltiples como carbapenems
-       Expresión de enzimas únicas que hidrolizan carbapenem
-       Intrínsecamente resistente a penicilinas de espectro reducido, cefalosporinas de 1 y 2da generación, trimetoprim…
-       Tienen acción anti-pseudomonas: piperacilina, ticarcilina, ceftazidima y cefepima(tiene actividad contra P aeruginosa, salvo que sea hiperproductora de AMPc), aztreonam (menos activo que ceftazidima), carbapanems, aminoglucósidos y fluoroquinolonas
-       La piperacilina tazobactam no ofrece ninguna ventaja significativa sobre la piperacilina, porque tazobactam, no inhibe a la mayoría de beta lactamasas producidas por P aeruginosa

Resistencia a aminoglucósidos:

-       Resistencia a bajo nivel: falta de permeabilidad de la membrana externa
-       Resistencia a alto nivel: enzimas modificadoras de aminoglucósidos
-       Es inusual la resistencia a amikacina

Resistencia a fluoroquinolonas:

-       La ciprofloxacina es el antibiótico más activo contra P aeruginosa. La resistencia se debe a impermeabilidad, bombas de eflujo o mutaciones de las enzimas ADN girasa y topoisomerasa



Caso clínico y antibiograma:

 

Masculino, 18 años. Antecedente de leucemia linfoide aguda. Estancia hospitalaria prolongada, sometido a múltiples esquemas antibióticos. En el momento con neutropenia febril. Según protocolo, le fueron practicados hemocultivos que reportan Pseudomonas aeruginosa con el siguiente patrón de resistencia:

Aztreonam sensible

 

Ampicilina-Sulbactam ≥ 32 R

Amikacina 16S

Ciprofloxacina 2I

Cefepime 16 I

Cefoxitina 64R

Gentamicina ≥ 16R

Imipenem 16R

Meropenem ≥ 16R

Ceftazidima 2S

Piperacilina tazobactam ≥128R

***
P aeruginosa porta una beta lactamasa cromosómica inducible AMPc. Ello quiere decir, que se expresa naturalmente a bajas concentraciones; a ésta beta lactamasa se añaden bombas de expulsión activa y algún grado de impermeabilidad de la pared. Por estas características, la bacteria es intrínsecamente resistente a ampicilina sulbactam, a cefalosporinas de primera y segunda generación (ya hemos dicho que la resistencia a cefoxitín es marcador de la presencia de AMPc), así como cefotaxima.

La resistencia a carbapenems se explica por varios mecanismos (que pueden estar juntos):

-       Alteración de la permeabilidad: reducción en la expresión o inactivación de la porina OprD. Se confiere resistencia a imipenem y sensibilidad disminuida a meropenem

-       Bombas de expulsión como MexAB-OprM, MexCD-OprJ o MexXY-OprM que afectan especialmente a meropenem o MexEF-OprN que afecta a imipenem y meropenem

-       Expresión de carbapenemasas, de clasificación A, B y D (lea aquí El micro organismo del mes de junio: Escherichia coli para repasar esta clasificación)

o   Clase A: sensibles a inhibidores (ácido clavulánico); estas beta lactamasas las portan principalmente las enterobacterias y más inusualmente P aeruginosa

o   Clase B o metalo-beta-lactamasas (requieren iones zinc en su centro activo para ejercer su acción hidrolítica): no son inhibidas por EDTA y ácido mercaptopropiónico y no presentan actividad contra aztreonam. Usualmente tiene sensibilidad disminuida a ceftazidima. Algunos tipos son IMP, VIM, SPM, SIM y GIM… han sido descritas en Pseudomonas, pero también se asocian a otras enterobacterias

o   Clase D: capaces de hidrolizar cloxacilina. Son las enzimas tipo OXA (presentes especialmente en A baumanii)

En el antibiograma anterior, podemos clasificar a P aeruginosa como productora de carbapanemasa del tipo metalo-beta-lactamasa, por su sensibilidad disminuida a ceftazidima y sensibilidad a aztreonam, con resistencia a ambos carbapenems (imipenem, meropenem).
 
Es útil mencionar someramente aquí, que la presencia de carbapenemasas, se confirma por las pruebas “E-test” y por la “técnica de Hodge modificada”.

Los mecanismos de resistencia a quinolonas y aminoglucósidos, ya fueron explicados arriba.

Recuerde: el uso de cefalosporinas de amplio espectro y/o carbapenems son importantes factores de riesgo para colonización o infección con organismos productores de carbapenemasas. Es importante aislar por contacto al paciente portador de una bacteria con amplios mecanismos de resistencia antibiótica.

 
¿Qué antibiótico usar en ésta situación?

Podría optarse por usar ceftazidima, con el altísimo riesgo de fallo terapéutico (ver antibiograma). Se recomienda que bacteriemia por P aeruginosa sean usados dos antibióticos activos (un beta  lactámico y un aminoglucósido, aunque éste último por pocos días como es el caso de amikacina; o la combinación con quinolonas)

Si se inicia tratamiento, considerando a esta bacteria como productora de carbapenemasa, la terapia a elegir debería combinar dos o más agentes antimicrobianos (aunque con limitada evidencia clínica): polimixina (o colistina) y un carbapenem.  

Otros esquemas involucran: Polimixina más rifampicina; fluoroquinolona más ceftazidima o cefepime; ceftazidima más colistina…. Existen muchas cosas todavía por saber y descubrir acerca del tratamiento de tan peligrosa bacteria, que no es pertinente describir aquí.

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