Perlas clínicas, enfermedad huérfana: porfiria intermitente aguda


En general, las porfirias son transtornos metabólicos causados por alteración en la actividad de las enzimas que participan en la síntesis del grupo Heme. Generalmente, está relacionada a una mutación en el gen que codifica a una enzima específica, dentro de la serie de reacciones que se producen (ver imagen). Una excepción a este caso es el de la porfiria cutánea tarda, la porfiria más común, cuyo inicio se relaciona con la inhibición adquirida en la quinta enzima de dicha vía metabólica la "uroporfirina decarboxilasa".

Bases fisiopatológicas: 

- Biosíntesis del grupo "Hem": está en todos los tejidos, pero tanto la médula ósea como el hígado, son los órganos más involucrados en su síntesis. "Hem" es utilizado para sintetizar hemoglobina, enzimas del grupo citocromo P450 y otros (mioglobina, catalasa, óxido nitrico sintasa)

La vía metabólica completa está compuesta de ocho enzimas y sustancias intermediarias. La primera enzima en esta vía, Delta aminolevulinato sintasa (ALAS1). Se ubica en la mitocondria y cataliza la conversión de glicina y succinilCoA para formar el aminoácido "Ácido Delta Aminolevulinico", fundamental para la síntesis de Heme

Reacciones enzimáticas (listado parcial)
1) Succinil CoA + glicina (a través de ALA sintasa) >> conversión a ALA, ácido aminodelta levulinico. 
2) ALA (a través de ALA dehidratasa) >> conversión a PBG, porfobilinógeno (ALA dehidratasa deficiente: porfiria)
3) PBG (a través de PBG deaminasa) >> Hidroximetil bilano (HMB), (porfiria intermitente aguda si deficiencia de PBG deaminasa)

ALAS (tipo I), tiene un papel regulador especialmente en el hígado. Su acción es estimulada por la inducción de CYP450 (por medicamentos), que a su vez genera una  la caída en el "pool" de precursores Hem. Así, las porfirias agudas son exacerbadas, cuando ALAS es inducida.

- La porfiria intermitente aguda, hace parte del grupo de porfirias agudas que también incluye: 
- ALA dehidratasa (ADP)
- Coproporfiria hereditaria (HCP) 
- Porfiria Variegata (VP)

- La porfiria intermitente aguda y ADP, son las únicas que producen manifestaciones neuro-viscerales. Entretanto, HCP y VP, producen manifestaciones neuro viscerales y cutáneas.

Manifestaciones clínicas: 

- Manifestaciones psiquiátricas: trastorno de la personalidad, S Guillaim Barre, transtorno bipolar o esquizoafectivo. Manía, impulsividad y depresión. Los signos psiquiátricos pueden permanecer de forma aislada años antes que otros signos clínicos aparezcan

- Los ataques agudos de porfiria son desencadenados por tratamientos porfirinogenicos compu: anticonceptivos, barbitúricos, sulfonamidas, antiepilépticos, sepsis o ingestión de alcohol

- Los ataques usualmente comienzan con cambios menores en el comportamiento, como ansiedad, impaciencia con insomnio. El compromiso del sistema nervioso periférico podría ocurrir tempranamente, con parálisis y trastornos sensitivos. Pueden hallarse cambios súbitos en el comportamiento con agresividad, impulsividad o intentos suicidas.

- La ocurrencia mensual durante la fase lútea en mujeres, puede confundirse con un diagnóstico de trastorno bipolar.

- La exacerbación con el consumo de alcohol puede simular la presencia de una intoxicación aguda.

- Sospeche la entidad en paciente con cualquier síndrome psiquiátrico y dolor inexplicable, en especial si el dolor es de naturaleza cíclica

- Proporción de síntomas: 
Dolor abdominal: más del 85%
Vómito, constipación: más del 45%
Debilidad muscular síntomas psiquiátricos: hasta un 60%
Dolor en extremidades, cuello, cefalea o dolor torácico (hasta un 50%)
Hipertensión, taquicardia: entre 40 y 80%
Convulsiones, pérdida sensorial: 20%
Fiebre, parálisis respiratoria: entre un 10 y un 20%
Diarrea: hasta un 10%


Diagnóstico: 

* Medición de precursores porfirinicos: ALA y porfobilinogeno (PBG)

- ALA: <7 mg/24h o 53 mcm/24h. Excreción urinaria anormal: 25-100mg/24h

- PBG: <2-4mg/24h o 9-18 mcm/24h. Excreción urinaria anormal: 50-200mg/día o 220-880 mcm/dia

Si existe elevación sustancial de los anteriores tests, se requiere detección en plasma, sangre total y heces para diferenciar los distintos tipos de Porfiria.

Entonces: si el paciente tiene síntomas sugestivos de porfiria aguda, medir Porfobilinogeno en orina ocasional, porfirinas y porfobilinogeno en orina de 24 horas 

* Si PBG elevado: AIP, HCP o VP
* Si porfirinas elevadas con PBG negativo: medir ALA en orina 
* Si es normal y las porfirinas plasmatica y fecal es negativa: excluir diagnóstico 
  * Si porfirinas plasmatica o fecal elevada: HCP (coproporfiria hereditaria) o VP (variegata)
* Si porfirinas negativas y ALA positiva: deficiencia de ALA dehidratasa. Descartar intoxicación por plomo, medir actividad eritrocitaria de ALAD para diagnosticar ALAD porfiria


Tratamiento
- Hemín o  carga de carbohidratos, son terapias específicas para disminuir ALAS1.
- Indicaciones para hemin: en crisis porfirica grave. Cuando se requiere hospitalización, analgesia con opioides o uso de medicación intravenosa; dolor intenso asociado a náuseas y vómitos, neuropatía motora, paresias, convulsiones, agitación, delirium, psicosis y ileo o hiponatremia

- Tratamiento adicional: anti eméticos, ansiolíticos, sedantes para dormir, antihipertensivos y corrección de electrolitos

- Eliminación de factores que exacerben la crisis, aumentar ingesta de carbohidratos y tratar infecciones concurrentes

- Convulsiones: Benzodiazepinas o medicamentos antiepilépticos. Gabapentin (seguro) y clonazepam

- Hemin IV: 3-4 mg/kg/día por 4 días. Es preferible diluirla en albumina al 25%. La dilución en agua destilada, provoca con frecuencia flebitis.
* Hemin se une a hemopexina plasmatica y principalmente a la albumina y es captada por los hepatocitos. Así, ingresa y reconstituye el pool de "heme" libre, inhibiendo la síntesis de ALAS1. Esto con lleva, a la disminución en la acumulación de otros intermediarios del grupo hem, con la consecuente disminución de PBG y ALA urinarios y plasmáticos. 
* Hemin, es rápidamente metabolizado a biliverdina y bilirrubina. Por esa razón, la acción inhibitoria sobre ALAS1 tiene pocos días de duración
* Efectos adversos: fiebre, mialgias, malestar, hemólisis, anafilaxia colapso circulatorio. Rara vez necrosis tubular aguda. Vigilar sobrecarga de hierro producida por el medicamento.

- Carga de carbohidratos: reduce la excreción de precursores porfirina, inhibiendo la acción de ALAS1. Esto se consigue por la disminución en el co-activador 1alfa del receptor PPAR gamma.

* Esta medida puede utilizarse de forma transitoria, hasta la disponibilidad de hemin. El efecto de la carga de carbohidratos es más débil.
* Puede administrarse en forma de soluciones polimericas o 300-500gms de DAD para 24 horas. 


Artículos recomendados: 

Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Anderson KE, 
Bloomer JR, Bonkovsky HL, Kushner JP, Pierach CA, Pimstone NR, Desnick RJ Ann Intern Med. 
2005;142(6):439.

Tenhunen R, Mustajoki P. Acute porphyria: treatment with heme. Semin Liver Dis 1998; 18:53.

Comentarios

Artículos populares

Guías americanas recientes (2013): ATP IV, 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.

Guías CHEST 2016: 1. Abordaje terapéutico del paciente con trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

Guías IDSA 2014 para infecciones de tejidos blandos (parte 1)